През 1354 година османската армия трайно навлиза в Европа, преминавайки през пролива Дарданели. Първата голяма атака позволява на турците да завладеят значителна част от Източна Тракия, Родопите и Беломорието. Нападенията им достигат до Комотини и Ксанти, а Източните Родопи също са под контрол. Най-значимият византийски център в Тракия, Адрианопол, е практически блокиран, а ситуацията в българските градове в региона и по Черно море е също тревожна. През март 1362 година умира Орхан, син на основателя Осман, но османският натиск не отслабва. На трона се възкачва синът му Мурад I, известен с титлата „Богоподобен“. Именно той става първият султан, който постига огромни завоевания в Европа и Азия.
Очакванията за мобилизация и обединение сред балканските владетели пред османската заплаха не се реализират. Вместо съвместни действия срещу турците, между България и Византия възниква спор по сравнително незначителен въпрос. Въпреки това, проблемът има своето значение, тъй като в него е замесен Теодосий Търновски, духовен съветник на цар Иван Александър. В предходните години българският владетел му е имал много доверие, като той е ръководил църковни събори, строил е църкви и манастири и е оказвал влияние върху политиката.
Историята започва с едно писмо от Вселенския патриарх Калист, изпратено през 1361/1362 година до двама духовници от Търновград, сред които вероятно е и Теодосий. Документът е отговор на молба от монах, която обаче не е запазена. В него Калист пряко критикува българския патриарх Йоаникий II за неспазване на православните канони. Според патриарха българските свещеници не кръщавали децата по правилата и не използвали свещено миро, приготвено в цариградската „Св. София“. Основното обвинение е, че по време на службите не се споменавали имената на първите четирима православни патриарси. Калист директно упреква българския архиерей, че правото му да се нарича патриарх е само по снисходителност от страна на царя и предупреждава, че ако не се предприемат мерки, ще изпълни задължението си, вероятно обявявайки схизма.
Тази ситуация представлява опит за намеса във вътрешните работи на България. Реакцията на Иван Александър или на Синода в Търновград остава неизвестна. Житието на Теодосий Търновски, написано от Калист, предоставя информация, че след оказаните му благини от царя, той неочаквано решава да напусне поста си на игумен. Заедно с четирима ученика заминава за Константинопол, като формален повод е лошото му здраве, но Калист споменава и истинските причини за визитата.
От Житието става ясно, че между двете страни е имало редовен обмен на писма, дори при съществуващите разногласия. След като получава писмото от Теодосий, Калист изразява радост и уведомява своя Синод. След пристигането си в Константинопол, Теодосий се настанява в покоите на патриарха, където обсъждат канонични въпроси, включително този за светото миро. Българският духовник заявява, че не е сигурен относно помазанието с велика светрина поради разстоянието и недостиг на миро.
Този откъс оставя без съмнение кой е написал доноса до Вселенския патриарх. Вместо да защитава интересите на българската църква, Теодосий застава на страната на ромеите. Житието показва, че Теодосий е заминал от манастира, въпреки несъгласието на Търновския патриарх. Вероятно и мнението на цар Иван Александър е било сходно и той се е чувствал предаден от доверения си.
Теодосий Търновски умира на 27 ноември 1363 година, а веднага след това византийският император Йоан V Палеолог предприема военна акция срещу българските крепости. Причината остава неопределена, но логично е да се предположи, че става дума за теологичните спорове, които отразяват политическите противоречия между двете страни.
Така започва войната, която ще бъде последна в многовековното съперничество между България и Византия. Василевсът завладява Анхиало и обсажда Месемврия. Той строи кула, а византийският флот блокира крепостта откъм морето. Обсадата е истинско изпитание за жителите: големият недостиг на вода ги измъчва, тъй като черпят необходимото от извор извън града.
Иван Александър прави всичко възможно да помогне на защитниците, като им изпраща войски от своята армия и използва турски отряди, привличайки ги с пари. Битката е ожесточена, защото ромеите са притиснати от две страни. В крайна сметка, след преговори Йоан V Палеолог решава да разруши кулата, сваля обсадата и се оттегля. Цар Иван Александър му възстановява разходите за войната, установявайки крехък мир между двете страни. Но мирът е краткотраен, тъй като турците отново настъпват.